Continuación de la 1ra. parte

Los microtúbulos están vinculados con el transporte intracelular y el mantenimiento de la estructura de la célula.
La ruptura del sistema microtubular origina defectos en el transporte axonal y probablemente degeneración celular, lo cual ha sido observado en las neuronas afectadas por la enfermedad de Alzheimer. En el citoplasma, la proteína tau está normalmente fosforilada, es decir tiene grupos fosfatos, los cuales son muy importantes en la regulación de la función de la proteína. Los filamentos helicoidales están compuestos por agregados de Tau que, a diferencia de la proteína normal, contiene un número elevado de fosfatos por lo cual se dice que la Tau se halla hiperfosforilada.
Las neuronas afectadas por la degeneración neurofibrilar mueren luego de un lento proceso, dejando los ovillos en el espacio interneuronal, lo cual indicaría que la fosforilación anormal de Tau constituye para las neuronas una señal errónea.

Dosaje de Proteínas en LCR

Ya que los cambios bioquímicos en el cerebro se reflejan en el LCR, las herramientas diagnósticas en la Enfermedad de Alzheimer se direccionan a cuantificar Proteínas.

Los marcadores en LCR deben reflejar los procesos centrales de dicha enfermedad, los cuales incluyen el metabolismo alterado de beta-amiloide y su posterior depósito en las placas seniles y la hiperfosforilación de la proteína Tau con la formación de ovillos de degeneración neurofibrilar.

Los niveles en LCR de Tau yTau fosforilada se encuentran elevados en la Enfermedad de Alzheimer.
Los niveles de Tau y Tau fosforilada en LCR también están elevados en otras enfermedades neurodegenerativas y demencias.
El hecho de que la proteína beta-amiloide sea el principal componente de las placas seniles, hace que se estudie su utilidad como marcador biológico en LCR. La variante B42 es la que se deposita más tempranamente en las placas seniles y en varios estudios se ha mostrado una reducción de moderada a marcada en pacientes con Enfermedad de Alzheimer frente a controles sanos. Se han encontrado niveles bajos de AB42 en otro tipo de patologías como la Demencia Fronto-temporal, Demencia de cuerpos de Lewy y Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob.

En la actualidad, el marcador en LCR que muestra mayor especificidad es la Tau fosforilada. No obstante la determinación conjunta de los tres marcadores Tau, Tau fosforilada y AB42 en LCR, aumenta la especificidad.
Se puede realizar en el laboratorio la cuantificación de proteínas Tau mediante inmunoensayo con anticuerpos monoclonales para reconocimiento específico de proteínas Tau (anti-Tau) mediante técnicas de ELISA, aunque se puede realizar en sangre, el material más adecuado para su medición es LCR.

Enfoque sobre nuevos tratamientos

Acorde con la fisiopatogenia, la generación y acumulación de Proteína beta amiloide, es el objetivo de los nuevos tratamientos que apuntan a modular la actividad de las secretasas disminuyendo su formación o bloqueándolas. Otro de los objetivos es el incremento de la depuración del beta amiloide, la disminución en su toxicidad o la neuroprotección.Las mutaciones de las presenilinas son la causa más común de Enfermedad de Alzheimer familiar y afectan a la gamma secretasa. Diremos que esta enzima tiene variados sustratos por lo que su inhibición no solo la afecta a ella sino que ocasiona también alteraciones a nivel gastrointestinal, entre otras cosas. Según últimos reportes, es posible modular la acción de ésta, de manera que disminuya la producción del beta amiloide, sin afectar su actividad fisiológica. Actualmente un inhibidor de la gamma secretasa ha alcanzado la fase III en un estudio de Investigación Clínica (LY-450139).Éste estudio demostraría la reducción del beta amiloide .La beta secretasa es en cambio un blanco más promisorio a tener en cuenta y su sitio activo ha sido estudiado perfectamente, por lo que la obtención de un inhibidor específico está en estudio.
En referencia a la Inmunoterapia, las investigaciones para la obtención de una vacuna se iniciaron en modelos animales con resultados alentadores. Según estudios previos la inmunización con agregados de beta amiloide da como resultado la producción anticuerpos anti-beta amiloide, precisamente contra el extremo amino terminal del péptido. También favorecería la fagocitosis de las Placas Amiloideas por parte de las células microgliales. Hubo muchas expectativas por este estudio en pacientes portadores de EA, pero al llegar a Fase II se detuvo el mismo dado que se presentó en un 6% de la población en estudio, meningoencefalitis a causa de la vacunación. A pesar de esta contingencia varios reportes insisten en señalar los posibles beneficios del tratamiento lo que ha provocado la continuación de investigaciones alternativas sobre inmunoterapia. Por ejemplo se propone la inmunización pasiva mediante Anticuerpos Monoclonales antiamiloide. Esto parece originar menos eventos adversos aunque se requiere la infusión intravenosa periódica y tendría como inconveniente la formación de Anticuerpos Neutralizantes y Complejos Inmunes.

Estrategias no inmunológicas de unión al amiloide

La teoría principal sobre la eficacia de la inmunoterapia es la generación de anticuerpos que se unen al beta-amiloide de las placas, lo cual permitiría la fagocitosis de las mismas. Otro de los mecanismos es también la disrupción de éstas sin inducción de fagocitosis. También hay reportes de secuestro del beta-amiloide en la periferia mediante agentes de unión, con la consiguiente reducción del péptido. Por dicho motivo en la actualidad existe especial interés por estas terapias no inmunológicas. Se piensa que la intervención más útil sería la modificación y reducción de las formas fibrilar y soluble del péptido en el cerebro. Una de las estrategias es la inhibición de la polimerización. Se evaluó la interacción de dos drogas con el beta –amiloide que reducen su polimerización y promueven su depuración. El Clioquinol es un agente quelante de metales que se había utilizado en el pasado para tratar ciertas parasitosis intestinales. El problema es su toxicidad en el Nervio Óptico, por lo cual fue retirado del mercado. La segunda droga investigada fue el Tramiprosato, cuyo mecanismo de acción es la interacción con la región de unión a los glucosaminoglicanos de la forma soluble del beta-amiloide con el solo fin de disminuir su polimerización. La droga (Alzhemed) no ha completado aún la fase III de investigación pero aún existen expectativas. En la última década, la Minociclina un antibiótico emparentado con la tetraciclina, ha suscitado una gran controversia en el campo de la farmacología neuroprotectora. Así, en la literatura científica encontramos estudios con resultados contradictorios que abarcan desde efectos neuroprotectores hasta la exacerbación de la patología. Estas diferencias pueden ser el resultado de que la minociclina module múltiples dianas farmacológicas. Tiene una acción antioxidante, basada en su propia estructura tetracíclica, hasta la capacidad de modular la expresión de enzimas, como la sintetasa del óxido nítrico. Además se reportaron efectos en los procesos neurodegenerativos, en los cuales la minociclina puede interferir en las diferentes etapas de la muerte celular: activación, decisión y ejecución. De todos modos los datos de los que disponemos son más bien escasos o se encuentran en las primeras fases de estudios clínicos encaminados a establecer la seguridad y la toxicidad de la minociclina. Creemos que se deben realizar más estudios, tanto preclínicos como clínicos, para determinar en qué trastornos se la puede utilizar.

Obvio no me referiré en este artículo a los tratamientos convencionales, ya conocidos ampliamente como son los anticolinesterásicos y los antagonistas de NMDA. Se encuentran bien detallados en infinidad de artículos científicos y bien estudiados en varios Trials que demuestran su eficacia.

Como conclusión debo augurar un futuro promisorio para los tratamientos de una de las enfermedades más discapacitantes e importantes de este Siglo. Por los costos Sociales y Económicos que la misma arrastra consigo para las generaciones venideras. Es mucho el camino que debemos transitar en el campo de la Investigación. Pero el mejor conocimiento de las bases fisiopatogénicas y el comportamiento de las Proteínas cerebrales en su plegamiento y en su camino metabólico dentro de un contexto nos llevarán a la tan ansiada solución. La Medicina Molecular y la Biotecnología aguardan de nosotros, los Neurólogos, los Investigadores y los que nos dedicamos a confrontar diariamente con la más temida de las enfermedades.